Wanneer jy by Mario Madness aanmeld, sal jy nie die oulike Mushroom Kingdom herken waar al Mario se avonture afspeel nie. Alles rondom het baie verander en nie ten goede nie, selfs Mario sal jy nie dadelik herken in 'n verbitterde man wat 'n soort kragtige wapen met albei hande vashou nie. Dit is alles die skuld van die zombievirus, wat die grense van die koninkryk bereik het en die meeste van sy inwoners getref het. Mario wil nie 'n siellose zombie word nie, daarom het hy besluit om te veg. Van alle kante af sal besmette sampioene daarheen beweeg. Hulle het nog nooit van die loodgieter gehou nie, en nou wil hulle hom regtig eet. Help Mario om alle aanvalle te beveg en te oorleef in Mario Madness.
