Die stad, waarin die veiligheid heeltemal en heeltemal op die skouers van Spider-Man geval het, het skielik die gevaarlikste geword vir die inwoners van Spiderman Defend The City. Onbekende vliegtuie het uit die hemel neergedaal en wesens het daaruit gestroom. Soortgelyk aan mense, maar beskermende geel pakke, asof hierdie gebied as besmet beskou word. Skrikmense het in hul huise en woonstelle weggekruip, bang om hul koppe uit te steek, die polisie en die weermag het nie tyd gehad om hulself te oriënteer en 'n plan te ontwikkel om die aanval af te weer nie. Die superheld sal voorlopig met hordes onbekende wesens, sowel as vlieënde robotte, moet klaarkom. Net jy in Spiderman Defend The City kan die held help om vyande die hoof te bied.
